内皮细胞构成血管的最内层,介于管壁与血液之间。基于这种独特的位置,内皮细胞在响应外界刺激、维持循环系统稳定中起重要作用,其中分泌是内皮细胞应对刺激的一种重要手段。Weibel palade小体(WP小体)是血管内皮细胞特有的分泌囊泡,储存有多种凝血和炎症相关因子,如von Willebrand因子(VWF)等。鉴于内皮细胞WP小体的分泌是一种血管损伤防御反应的关键机制,揭示其分子调控机制对防治出血、炎症等关联疾病具有重要意义。近日,《Nature Communications》杂志在线报道了北京大学分子医学研究所罗金才课题组的最新发现:细胞黏附斑分子Zyxin是一个全新的WP小体分泌调控分子。论文题目为“Zyxin regulates endothelial von Willebrand factor secretion by reorganizing actin filaments around exocytic granules”。

罗金才课题组发现下调人原代血管内皮细胞的Zyxin基因表达能显著抑制cAMP激动剂引起的VWF分泌;Zyxin敲除后小鼠呈现出血时间延长、血栓形成减慢等表型。这些结果说明,Zyxin介导的内皮细胞分泌功能,对血管损伤修复和血栓形成起到不可或缺的作用。为了弄清作为斑联蛋白的Zyxin何以能够调控细胞分泌,罗金才课题组采用了最新发展的活细胞超高分辨率成像系统,首次发现Zyxin及其结合蛋白α-actinin对细胞膜下囊泡周围的微丝分子网络进行重构,通过形成环状“手脚架”结构对囊泡的分泌进行精确的时间、空间调控。本研究不仅发现了一个调节内皮细胞分泌的新型分子Zyxin,提供了治疗出血及血栓性疾病的潜在靶标,而且首次在活细胞中观察到膜下微丝分子网络与囊泡的相互作用,提出一个具有广泛意义的骨架调节囊泡分泌新模型(见下图所示),为以后研究囊泡和骨架的作用及机制提供了新思路。

北京大学分子医学研究所博士生韩晓帆和李品担任该项工作的第一作者。分子医学研究所的罗金才教授以及中国科学院生物物理研究所李栋研究员为该课题的共同通讯作者。本研究中超高分辨率成像部分的实验是在美国霍华德休斯研究所Eric Betzig研究员课题组由李栋博士具体指导完成。北京大学陈良怡教授、孙育杰教授、何爱彬教授等课题组也参加了本项工作。该研究获得国家自然科学基金委重大研究计划及科技部973项目等的支持。