膜是生命体的一种基本结构,位于其上的膜蛋白具有重要的生理功能:包括但不局限于物质转运、信号转导、催化反应等。深入理解膜蛋白工作机制对于我们理解生命过程、增进人类健康都有着重要意义。结构生物学研究室当前的主要研究方向为与人类健康紧密相关的膜蛋白,特别是离子通道的门控机制。我们主要以结构生物学手段为主,生物化学、生物物理等方法为辅研究这些离子通道的工作机理。

我们实验室研究对象之一是ATP敏感的钾离子通道KATP。生物体进化出多种方式来感知细胞内能量状态,从而维持能量稳态。KATP通道可以在细胞内ATP水平升高时关闭,从而使钾离子无法外流,进而使膜的兴奋性增加。通过这种方式,它们将细胞内的代谢水平转化为电信号。这些离子通道广泛的分布于很多组织中,并且参与多种生命过程。在胰岛β细胞中,KATP可以间接的感受血糖浓度,控制胰岛素的释放:当血糖升高时,由于β细胞对血糖的主动摄取和代谢,细胞内KATP浓度升高,ATP直接结合在KATP上并抑制其活力,使钾离子无法外流,导致细胞膜的去极化,从而激活电压门控的钙离子通道,进而导致钙离子的内流。钙离子浓度的升高会引起胰岛素的释放,从而降低血糖浓度。KATP的突变会导致很多遗传性代谢疾病。例如,KATP的抑制剂可以用于治疗二型糖尿病,其激活剂可以用于治疗高胰岛素症。

KATP是一个异源八聚体膜蛋白,分子量在880kDa左右。通过冷冻电镜的方法,我们研究组和高宁研究组联合解析了KATP蛋白在别构抑制剂药物格列本脲结合状态下的结构,分辨率为5.6埃。该结构清晰的显示了KATP的组装模式,提出了KATP被抗糖尿病药物格列本脲别构抑制以及被PIP2别构激活的可能机制,该工作发表于2017年Cell杂志。

研究室成员

研究室主任(PI)陈雷研究员 Ph.D.

Email: chenlei2016@pku.edu.cn

研究室地址:北京大学王克桢楼218 100871

代表性文章

1. Li, N.*, Wu, J.X.*, Ding, D., Cheng, J., Gao, N.#, and Chen, L#. (2017). Structure of a Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel. Cell 168, 101-110 e110.(# Co-corresponding author)

2. Chen, L., Dürr, KL., Gouaux, E. (2014). X-ray structures of AMPA receptor–cone snail toxin complexes illuminate activation mechanism. Science 345, 1021-1026

3. Dürr, KL.*, Chen, L.*, Stein, RA., De Zorzi, R., Folea, IM., Walz, T., Mchaourab, HS., Gouaux, E. (2014). Structure and Dynamics of AMPA Receptor GluA2 in Resting, Pre-Open, and Desensitized States. Cell 158, 778–792 (*Co-first author)

4. Chen, L., Xin, F.J., Wang, J., Hu, J., Zhang, Y.Y., Wan, S., Cao, L.S., Lu, C., Li, P., Yan, S.F., et al. (2013). Conserved regulatory elements in AMPK. Nature 498, E8-10.

5. Chen, L., Wang, J., Zhang, Y.Y., Yan, S.F., Neumann, D., Schlattner, U., Wang, Z.X., and Wu, J.W. (2012). AMP-activated protein kinase undergoes nucleotide-dependent conformational changes. Nat Struct Mol Biol 19, 716-718.

6. Chen, L.,* Jiao, Z.H.*, Zheng, L.S.*, Zhang, Y.Y., Xie, S.T., Wang, Z.X., and Wu, J.W. (2009). Structural insight into the autoinhibition mechanism of AMP-activated protein kinase. Nature 459, 1146-1149. (*Co-first author)